68 岁的赵女士因胃大部切除术后吻合口漏形成腹腔巨大脓肿，经超声引导穿刺引流术后入 ICU，术后 3 天出现咳嗽、咳痰、气促，最终被诊断为产 VIM 型金属酶（MBL）的阴沟肠杆菌所致医院获得性肺炎（HAP）及菌血症，此前使用的头孢哌酮舒巴坦治疗无效。这一病例并非个例，而是临床上面临产 MBL 的碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）感染的典型困境。2025 年 6 月 24 日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，辉瑞公司研发的新型抗菌药物思福诺（注射用氨曲南阿维巴坦钠）正式在华获批，为这类缺乏有效治疗方案的 HAP/VAP 患者带来了新的希望。本文将从临床病例切入配资炒股网站选择配资，结合流行病学数据、药物特性及循证证据，全面阐述氨曲南阿维巴坦在 HAP/VAP 诊疗中的价值。
一、中国产 MBL 的 CRE 在 HAP/VAP 中的流行病学特征：耐药形势严峻
中国临床分离的 CRE 在不同感染类型及人群中表现出显著的产酶差异，其中 HAP/VAP 相关 CRE 菌株产 MBL 的比例极高，给临床治疗带来巨大挑战。2024 年中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，临床分离的碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CR-ECO）和碳青霉烯类耐药阴沟肠杆菌（CR-ECL）主要产 MBL，分别有 78.4% 的 CR-ECO 和 90.0% 的 CR-ECL 产 MBL，而碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）则以产 KPC 型酶为主（85.8%）[1]。
展开剩余92%从感染部位来看，HAP/VAP 患者中 CRE 的产酶特征更为突出：在 CRE 所致呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，86.7% 的 CR-ECO 产 MBL，65.4% 的 CRKP 产 KPC [1]。这种产酶差异还存在人群分层，一项覆盖中国 24 个省市 36 家医院的流行病学调查显示，成人分离的 CRE 主要产 KPC（70.3% 产 KPC-2），而儿童分离的 CRE 则以产 MBL 为主（49.0% 产 NDM）[1]。此外，特定患者群体如血液病患者、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）受者肠道定植的 CRE 菌株，产 MBL 比例分别为 50.7% 和 30.4%[1]。这些数据揭示了中国 CRE 感染的复杂流行病学特征，尤其 HAP/VAP 中高比例的产 MBL 菌株，凸显了针对性治疗药物的迫切需求。
二、产 MBL 的 CRE 所致 HAP/VAP 的疾病负担：高死亡率与长住院时间的双重压力
产 MBL 的 CRE 感染不仅耐药性强，还会显著恶化患者预后，尤其在 HAP/VAP 人群中，表现为极高的死亡率和显著延长的住院时间，同时增加医疗成本，形成沉重的疾病负担。
从死亡率来看，系统文献综述显示，产 MBL 的 CRE 感染总体死亡率范围在 18.8%-57.0% 之间 [3]。意大利一项前瞻性观察研究进一步指出，在产 MBL 的 CRE 感染患者中，HAP/VAP 的死亡率最高，达 41.7%，其次是血流感染（33.7%）[2]；尤为严重的是，产 MBL 的 CRE 所致血流感染的归因死亡率是产 KPC 的 CRE 的 7 倍（35% vs 5%）[2]。中国的回顾性研究也证实，同时产 KPC 和 MBL 的 CRKP 所致血流感染的 30 天死亡率，比仅产 KPC 的 CRKP 高出 23.5%（56.0% vs 32.5%）[3]。
住院时间延长是另一大负担。南非一项匹配病例对照研究显示，产 NDM-1 的 CRE 感染患者平均住院时间为 44.0 天，比对照组延长 30.7 天（P<0.001），死亡率高达 55.3%（比对照组高 40.6%，P<0.001）[5]；墨西哥的回顾性病例对照研究也得出类似结论，产 NDM-1 的 CRKP 感染患者平均住院时间为 43.05±31.3 天，比对照组延长 27.47 天（P<0.001），死亡率达 36.0%（P<0.05）[5]。日本多中心前瞻性研究则发现，产 IMP 型酶的 CRE 感染患者住院时间中位数为 83 天，比非产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌（non-CPE）感染组延长 38 天（P=0.017）[4]。
从医疗成本和整体负担来看，泰国一项纳入 420 名 CRE 感染成年住院患者的回顾性队列研究显示，CRE 感染患者住院死亡率高达 68.33%，肺炎是第二常见感染部位（45.47%），患者平均住院时间中位数为 31 天，医疗成本中位数达 10,435 美元；且 62.85% 的 CRE 感染患者合并其他多重耐药革兰氏阴性菌感染，进一步加重病情 [6]。此外，CRE 定植患者发生临床感染的风险显著升高，一项匹配病例对照研究发现，CRE 定植患者发生任何临床感染的风险是对照组的 1.65 倍（加权 OR 1.65，95% CI 1.06-2.56，p=0.025），发生血流感染的风险接近 2 倍（加权 OR 1.98，95% CI 1.07-3.68，p=0.030），且存活 1 年的 CRE 定植患者住院时间显著更长（加权 OR 1.52，95% CI 1.10-2.10，p=0.011）[7]。
三、氨曲南阿维巴坦的创新性：覆盖 MBL 的抑酶谱与适配 HAP/VAP 的抗菌谱
氨曲南阿维巴坦作为国内首个且唯一可单药治疗产 MBL 的 CRE 感染的 β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂，其核心优势在于独特的抑酶机制和广谱抗菌活性，完美适配 HAP/VAP 中常见的耐药菌株治疗需求。
从抑酶谱来看，氨曲南阿维巴坦实现了对 A、B、C、D 四类 β- 内酰胺酶的全面覆盖：阿维巴坦可有效抑制 A 类酶（如 ESBLs、KPC）、C 类酶（如 AmpC）及部分 D 类酶（如 OXA-48），而氨曲南对 B 类金属 β- 内酰胺酶（如 NDM、IMP、VIM）具有独特稳定性 [13][14]。这种互补机制使其能应对更广泛的耐药菌株，尤其对产 MBL 的 CRE 效果显著，填补了该类感染治疗的空白 [12]。值得注意的是，对于可能导致其他酶抑制剂复方制剂耐药的 KPC 突变体菌株，氨曲南阿维巴坦仍保持高度敏感性 [14]；同时，其对产多种 β- 内酰胺酶（如 MBL 合并其他类型酶）的菌株也有效，进一步扩大了适用范围 [14]。此外，阿维巴坦不含 β- 内酰胺酶结构，不易被水解，具有可逆抑酶效果，克服了克拉维酸、他唑巴坦等传统抑制剂的局限性 [13]。
从抗菌谱来看，根据药品说明书（2025 年 06 月 24 日），氨曲南阿维巴坦适用于 18 岁及以上患者，在治疗药物选择有限或无替代治疗时，可用于治疗 HAP（包括 VAP），涵盖的致病菌包括肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌复合群、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、产酸克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌、奇异变形杆菌、摩氏摩根菌等 [15]，与 HAP/VAP 中常见的革兰阴性菌感染谱高度匹配。同时，该药还可用于复杂性腹腔内感染（cIAI，联合甲硝唑）、复杂性尿路感染（cUTI，欧盟已获批），进一步体现了其广谱应用价值 [15]。
四、氨曲南阿维巴坦治疗 HAP/VAP 的循证疗效：从 PK/PD 达标到临床结局改善
氨曲南阿维巴坦在 HAP/VAP 治疗中的疗效已得到多项 III 期临床研究证实，从药代动力学 / 药效学（PK/PD）达标概率（PTA）到临床治愈率、死亡率，均展现出优异表现，且适用于不同肾功能状态患者。
（一）高 PK/PD 达标率：覆盖全肾功能人群
氨曲南阿维巴坦联合疗法对不同肾功能状态的 HAP/VAP 患者，均能达到超过 90% 的联合 PTA，确保治疗有效性。Xie 等的群体 PK/PD 研究显示：肾功能亢进患者首次给药间隔 PTA 为 96.1%、稳态时 95.9%；正常肾功能患者首次给药间隔 PTA 为 98.3%、稳态时 98.4%；轻度肾功能损害患者首次给药间隔 PTA 为 99.5%、稳态时 99.9%；中度肾功能损害患者首次给药间隔 PTA 为 99.9%、稳态时 98.9%；重度肾功能损害患者首次给药间隔 PTA 为 99.2%、稳态时 97.5%；终末期肾病患者首次给药间隔 PTA 为 96.3%、稳态时 96.6%[8]。这表明该药在全肾功能范围内均能提供持续、有效的药效学支持，无需复杂剂量调整即可满足治疗需求。
（二）临床治愈率：优于传统方案，尤其针对产 MBL 菌株
多项 III 期研究证实，氨曲南阿维巴坦治疗 HAP/VAP 的临床治愈率显著优于或不劣于传统方案，尤其在产 MBL 菌株感染中优势明显。
•REVISIT 研究（III 期，开放标签随机试验）：氨曲南阿维巴坦联合甲硝唑（±MTZ）治疗多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）严重感染的总体临床治愈率达 68.4%，与美罗培南相当（65.7%）[9]；在 HAP/VAP 亚组中，氨曲南阿维巴坦 ±MTZ 组治愈率为 45.9%，高于美罗培南联合粘菌素（±COL）组的 41.7%[9]。需注意的是，该亚组患者疾病严重程度高（52% 随机时接受机械通气，64% 既往治疗失败），仍能取得这一疗效，进一步体现其优势 [9]。另一项基于 REVISIT 研究的分析显示，对 APACHE II 评分≥8 分的重症患者，氨曲南阿维巴坦 ±MTZ 组总体治愈率为 63.1%，高于美罗培南 ± 多黏菌素组的 53.8%；在 HAP/VAP 亚组中，氨曲南阿维巴坦组治愈率为 45.9%，美罗培南组为 36.4%；临床可评估（CE）分析集中，氨曲南阿维巴坦组总体治愈率达 70.5%，显著高于美罗培南组的 61.1%[10]。
•ASSEMBLE 研究（III 期，前瞻性多中心随机试验）：针对产 MBL 的 MDR-GNB 感染（包括 HAP/VAP），氨曲南阿维巴坦的临床治愈率达 41.7%，而最佳可用疗法（BAT）组治愈率为 0%[11]。该研究进一步证实，该药是产 MBL 菌株感染的关键治疗选择。
（三）死亡率：显著降低 28 天全因死亡风险
氨曲南阿维巴坦能有效降低 HAP/VAP 患者的 28 天全因死亡率，且安全性良好。
•REVISIT 研究显示，氨曲南阿维巴坦 ±MTZ 组总体死亡率为 4%，低于美罗培南 ±COL 组的 7%；在 HAP/VAP 亚组中，氨曲南阿维巴坦组死亡率为 11%，显著低于美罗培南组的 19%，死亡风险降低 42.9%[9]。
•ASSEMBLE 研究中，氨曲南阿维巴坦组 28 天全因死亡率为 8.3%，而 BAT 组为 33.3%，死亡风险降低 75%[11]。
此外，两项研究均显示氨曲南阿维巴坦耐受性良好，安全性与氨曲南单药一致，未出现治疗相关严重不良事件，避免了传统药物（如多黏菌素）可能导致的肾损伤、神经损伤等风险 [9][11]。同时，临床数据显示该药还能缩短重症患者 ICU 住院时间（减少 3.5 天）和机械通气时间（减少 5 天），优化医疗资源利用 [12]。
五、权威指南共识推荐：氨曲南阿维巴坦为产 MBL 的 CRE 所致 HAP/VAP 首选方案
氨曲南阿维巴坦已被国内外多项权威指南和专家共识列为产 MBL 的 CRE 感染（包括 HAP/VAP）的首选治疗方案，体现了其在临床实践中的核心地位。
（一）国内指南共识的明确推荐
1.《血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2025 年版）》及《细菌药物敏感试验执行标准（第三版）（2025 版）》均明确指出，对于产 MBL 的 CRE 感染者，优先选择氨曲南阿维巴坦治疗；同时强调该药是国内首个且唯一可单药治疗产 MBL 的 CRE 感染的药物，重塑了 CRE 治疗格局 [12]。
2.《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识（2021 版）》建议，对产 MBL 的 CRE 感染可使用氨曲南阿维巴坦等酶抑制剂复方制剂 [16]。
3.《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020 年版）》明确推荐氨曲南 / 阿维巴坦用于治疗产 IMP 型 MBL 的 CRE 感染 [17]。
（二）国际指南的认可
《希腊多重耐药革兰氏阴性菌感染治疗指南（2024 年版）》将氨曲南阿维巴坦列为产 MBL、MBL+KPC 或 MBL+OXA-48 的 CRE 感染的首选治疗方案之一，进一步肯定了其在全球范围内的应用价值 [18]。
总结：氨曲南阿维巴坦为 HAP/VAP 诊疗带来突破性解决方案
从赵女士这样的临床病例到大规模流行病学数据，从药物机制创新到循证疗效验证，氨曲南阿维巴坦（思福诺）的获批（NMPA，2025 年 6 月 24 日）为中国产 MBL 的 CRE 所致 HAP/VAP 患者提供了此前缺乏的有效治疗选择。其全面覆盖 A、B、C、D 类 β- 内酰胺酶的特性，解决了传统药物对 MBL 耐药的困境；全肾功能人群的高 PK/PD 达标率、优于传统方案的临床治愈率及显著降低的死亡率，确保了治疗有效性与安全性；而国内外权威指南的一致推荐，进一步夯实了其临床首选地位。
对于临床医生而言，面对 HAP/VAP 患者尤其是产 MBL 的 CRE 感染、既往治疗失败的病例，氨曲南阿维巴坦可作为核心治疗方案，帮助改善患者预后、缩短住院时间、降低死亡风险；对于公共卫生层面，该药的应用也将助力减少 CRE 的传播，减轻耐药菌感染带来的社会医疗负担。未来，随着临床应用经验的积累，氨曲南阿维巴坦有望在 HAP/VAP 及其他严重耐药菌感染的诊疗中发挥更大作用。
参考文献
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[18] Hellenic Society for Infectious Diseases: 22 July 2024.配资炒股网站选择配资
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